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AIDS2020: un probabile caso di remissione di HIV senza trapianto di midollo

Un uomo di San Paolo che – almeno secondo i test effettuati finora – non mostra alcun segno di HIV dopo più di 15 mesi dall’interruzione della terapia antiretrovirale potrebbe rappresentare il primo caso di una cura funzionale senza i rischi legati al trapianto di cellule staminali, secondo un rapporto presentato oggi (ieri 7 luglio, ndt) alla 23a Conferenza internazionale sull’AIDS (AIDS 2020: virtual).

Il  ricercatore capo Dr Ricardo Diaz. Università Federale di San Paolo / www.unifesp.br

All’interno di uno studio clinico, l’uomo di 35 anni ha aggiunto al suo regime standard di tre farmaci altri due antiretrovirali, l’inibitore dell’integrasi dolutegravir (Tivicay) e l’inibitore dell’entrata Maraviroc (Celsentri). Inoltre, ha ricevuto nicotinamide, una forma solubile in acqua di niacina o vitamina B3.

Nel marzo 2019 ha interrotto il trattamento sotto stretto monitoraggio medico. Più di 15 mesi dopo, continua ad avere l’RNA dell’HIV non rilevabile (la forma di materiale genetico virale misurata in un tipico test di carica virale) così come il DNA dell’HIV (la forma che in gran parte costituisce il serbatoio virale).

Tuttavia, gli esperti mettono in guardia dal trarre conclusioni affrettate da questo caso, dal momento che ha coinvolto solo un singolo individuo e non sono ancora stati condotti test approfonditi per le tracce dell’HIV in vari siti del corpo umano.

“Il fatto che si tratti di un singolo caso suggerisce che questo potrebbe non essere reale”, ha dichiarato ad aidsmap il dott. Steven Deeks dell’Università della California a San Francisco. “Sappiamo che alcune persone possono ottenere quella che sembra essere la remissione con i soli farmaci antiretrovirali. Questa potrebbe essere semplicemente una persona che ha avuto fortuna con gli antiretrovirali.”

Finora, due persone sembrano essere state curate dall’HIV. Timothy Ray Brown, precedentemente noto come Berlin Patient, non ha tracce di HIV competente per la replicazione in nessuna parte del suo corpo da più di 13 anni. Il secondo uomo, soprannominato London Patient, non ha ancora alcun virus rilevabile mentre si avvicina a tre anni senza terapia antiretrovirale (ART).

Entrambi gli uomini hanno ricevuto trapianti di midollo osseo per il trattamento della leucemia o del linfoma usando cellule staminali da un donatore con una rara mutazione genetica nota come CCR5-delta-32, che si traduce nella perdita di co-recettori CCR5 sulle cellule T, il gateway che la maggior parte dei tipi di HIV usa per infettare le cellule. Prima dei trapianti, hanno ricevuto la chemioterapia per uccidere le loro cellule immunitarie cancerose, essenzialmente permettendo alle cellule staminali del donatore di ricostruire un nuovo sistema immunitario resistente all’HIV.

Ma questa procedura è troppo pericolosa per le persone la cui vita non è già minacciata dal cancro avanzato. Inoltre, richiede un intenso intervento medico, è estremamente costoso e probabilmente non potrebbe essere sufficientemente reso disponibile a una scala tale da raggiungere milioni di persone che vivono con l’HIV in tutto il mondo.

Ciò ha portato i ricercatori a chiedersi se una giusta combinazione di farmaci potesse offrire un percorso più sicuro e meno costoso per la remissione a lungo termine o, in definitiva, una cura.

Il dott. Ricardo Diaz dell’Università di San Paolo in Brasile, il dott. Andrea Savarino dell’Istituto superiore di sanità di Roma e il loro team hanno condotto uno studio clinico noto come SPARC-7 per valutare molteplici interventi volti a ridurre le dimensioni del serbatoio dell’HIV.

Questo serbatoio è composto da HIV latente integrato in cellule ospiti inattive, principalmente cellule T. Gli antiretrovirali non possono raggiungere questo virus nascosto, ma se il trattamento si interrompe e le cellule si riattivano, possono ricominciare a produrre nuove copie del virus.

Lo studio ha arruolato adulti sieropositivi che erano al primo regime antiretrovirale, avevano soppressione virale da più di due anni e non avevano mai avuto una conta di CD4 inferiore a 350 cellule/mm3 .

Cinque dei partecipanti hanno aggiunto al loro regime antiretrovirale a tre farmaci dolutegravir, maraviroc e 500 mg due volte al giorno di nicotinamide per 48 settimane. Sono poi tornati alla ART standard e infine hanno subito un’interruzione del trattamento monitorata, in cui la carica virale e altri parametri sono attentamente controllati.

L’intervista in inglese di aidsmap a Andrea Savarino, ISS.

Come ha spiegato Savarino in un’intervista con aidsmap prima della conferenza (guarda l’intervista in inglese qui sopra), la nicotinamide è stata scelta perché sembra combattere l’HIV con molteplici meccanismi. Disponibile come un economico integratore orale, la nicotinamide viene studiata come trattamento per il cancro a causa delle sue proprietà di potenziamento del sistema immunitario. Aiuta a prevenire la morte (apoptosi) delle cellule T esauste inibendo l’attività degli enzimi chiamati PARP che riparano il DNA rotto. Può anche agire come un inibitore dell’istone deacetylase (HDAC) che mantiene le cellule T fuori da uno stato latente. Anche Maraviroc può agire come agente di inversione della latenza oltre al suo effetto più noto di bloccare l’ingresso dell’HIV nelle cellule.

Il brasiliano che rimane in remissione è stato diagnosticato con HIV nell’ottobre 2012, quando aveva il numero di cellule CD4 più basso di sempre (372 cellule/mm3) e una carica virale (oltre 20.000 copie/ml) caratteristica dell’infezione cronica. Due mesi dopo, ha iniziato il trattamento con efavirenz (Sustiva), zidovudina (AZT) e lamivudina (3TC), sostituendo la zidovudina con tenofovir disoproxil fumarato (TDF) nel 2014.

L’uomo si è arruolato nella sperimentazione clinica nel settembre 2015 e ha iniziato il regime di ART intensificato più nicotinamide. Tra i 30 partecipanti che hanno ricevuto vari regimi sperimentali nello studio, è stato l’unico a sperimentare blip virali di basso livello durante il suo trattamento sperimentale (alle settimane 16 e 24), ma in seguito la sua carica virale è rimasta non rilevabile.

Dopo aver completato 48 settimane con questa combinazione, è tornato al precedente regime a tre farmaci, sostituendo in seguito efavirenz con nevirapina (Viramune) e infine dolutegravir. Per tutto il tempo ha mantenuto la soppressione virale.

Nel marzo 2019, ha iniziato un’interruzione del trattamento monitorata, interrompendo la sua terapia antiretrovirale sotto controllo medico. Oggi, la sua carica virale rimane non rilevabile secondo gli esami del sangue dell’HIV RNA eseguiti ogni tre settimane. Il suo ultimo test è stato il 22 giugno 2020, il che significa che ha mantenuto la soppressione virale per oltre 65 settimane dalla interruzione degli antiretrovirali.

La conta di cellule CD4 dell’uomo è stata generalmente stabile durante il regime sperimentale intensificato, si è alzata dopo essere tornato alla terapia standard a tre farmaci e poi si è abbassata dopo aver iniziato l’interruzione del trattamento.

Vari marcatori di attivazione delle cellule CD8 – il tipo di cellule T che combattono l’HIV – sono diminuiti dopo aver iniziato il regime intensificato e sono rimasti al di sotto del livello di base.

Osservare altri parametri può aiutare a capire se l’HIV rimanga presente ma sotto controllo o sia stato veramente eliminato.

Il livello di DNA dell’HIV nelle cellule immunitarie del sangue periferico è aumentato dopo aver iniziato il regime sperimentale – suggerendo che il trattamento potrebbe aver riattivato le cellule del serbatoio latente – ma poi è sceso a un livello non rilevabile dopo aver ripreso l’ART standard. È rimasto non rilevabile durante l’interruzione del trattamento.

Il DNA dell’HIV nei campioni di biopsia intestinale dell’uomo è diminuito mentre era in regime intensificato. Saranno necessarie ulteriori analisi dell’HIV nel tessuto intestinale, nei linfonodi e in altri siti – come ha subito Timothy Brown – per dimostrare se l’uomo è effettivamente guarito funzionalmente. Tuttavia, Savarino ha detto a aidsmap che questi test più invasivi sono stati sospesi a causa delle restrizioni dovute a COVID-19 sui servizi sanitari in Brasile.

La presenza di anticorpi anti-HIV indica che, anche durante il trattamento, rimane abbastanza virus da stimolare la produzione di anticorpi in corso. In questo caso, il livello di anticorpi dell’uomo è diminuito costantemente mentre era in regime sperimentale e ha continuato a diminuire dopo aver ripreso la terapia con tre farmaci. Durante l’interruzione del trattamento, ha mantenuto un livello di anticorpi molto basso – così basso da rendere negativo un test anticorpale rapido.

È importante sottolineare che, come ha detto Savarino a aidsmap, altri quattro individui trattati con lo stesso regime intensificato non hanno mantenuto la soppressione virale.

Parlando a un briefing mediatico, il copresidente della conferenza, il dott. Anton Pozniak del Chelsea e del Westminster Hospital, ha ricordato che abbiamo già sentito parlare di molte altre potenziali cure per l’HIV – inclusa la famosa bambina del Mississippi, che ha mantenuto la soppressione virale dagli antiretrovirali per più di due anni prima che il suo virus si rialzasse – ma finora alla fine quasi tutti questi casi sono stati delle delusioni.

Deeks ha sollecitato cautela nel “sovrainterpretare” i risultati di questo caso, e che esso non suggerisce alcun intervento che le persone affette da HIV dovrebbero intraprendere da sole in questo momento. In particolare, le persone non dovrebbero iniziare a prendere nicotinamide o niacina, che possono causare un effetto collaterale di rossore a dosi elevate.

“Vorrei certamente incoraggiare le persone a non precipitarsi su questo trattamento. Questo caso potrebbe non essere reale e il trattamento potrebbe effettivamente causare danni”, ha detto. “Non incoraggerei nessuno a correre al negozio di alimenti naturali locale per ottenere questo farmaco o, peggio, a smettere di assumere antiretrovirali.”

Articolo originale di Liz Highleyman su aidsmap, tradotto da Giulio Maria Corbelli per Plus

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