Sono stati presentati alla conferenza IAS di Vancouver i risultati aggiornati dello studio START, disegnato per stabilire se sia clinicamente vantaggioso iniziare la terapia antiretrovirale prima che la conta dei CD4 scenda sotto la quota di 500 cellule/mm³.

4.685 adulti con HIV naive al trattamento e con conte dei CD4 superiori a 500 cellule/mm³arruolati tra dicembre 2009 a dicembre 2013 sono stati randomizzati a ricevere trattamento immediato o a differirlo fino al momento in cui la conta dei CD4 avesse raggiunto le 350 cellule/mm³. A maggio il Data and Safety Monitoring Board (DSMB), sulla base dei dati fino a quel momento raccolti, ha raccomandato che venisse offerto di iniziare la terapia anche ai partecipanti del braccio che prevedeva il rinvio del trattamento. Il DSMB ha anche raccomandato di continuare il follow up come previsto per entrambi i bracci di studio.

Alla conferenza di Vancouver Jens Lundgren della Università di Copenhagen ha presentato per la prima volta i risultati dello studio che sono anche stati pubblicati online sul New England Journal of Medicine.

I dati emersi dallo studio possono essere sintetizzati in 3 punti di grande rilevanza:

• Un inizio precoce della terapia riduce significativamente il rischio di sviluppare complicanze, siano esse correlate all’AIDS oppure no. Anche se la riduzione osservata negli eventi AIDS è più grande, anche quella relativa agli eventi non-AIDS mantiene significatività statistica.
• Le complicanze, comprese quelle correlate all’AIDS, si osservano anche ad alte conte dei CD4.
• Il beneficio derivante da un inizio precoce della terapia è confermato per tutti i partecipanti, indipendentemente dalle condizioni al baseline.

Metodi e caratteristiche al baseline
Lo studio ha coinvolto 215 centri (inclusi il San Raffaele di Milano e lo Spallanzani di Roma) in 35 paesi in Europa, Africa, Americhe, Asia e Australia. Le caratteristiche demografiche al baseline sono state riportate ampiamente e pubblicate online. In sintesi, il 27% dei partecipanti era di sesso femminile, il 55% MSM, l’età media era di 36 anni. Le mediane per conte dei CD4 e carica virale erano rispettivamente 651 cellule/mm³ e 12.700 copie/mL senza differenze significative tra i due gruppi di studio. All’arruolamento, il tempo medio dalla diagnosi era di 1.0 anni.

Per definire l’endpoint primario dello studio sono stati presi in considerazione aggregandoli sia gli eventi gravi correlati all’AIDS (tubercolosi polmonare ed extra polmonare, linfoma, sarcoma di Kaposi, polmonite da Pneumocystis jirovecii, herpes zoster, carcinoma cervicale, criptococcosi extrapolmonare, citomegalovirus, polmonite batterica ricorrente) sia gli eventi gravi non correlati all’AIDS (tumori non-AIDS, malattie cardiovascolari, malattie renali o epatiche e decessi per qualsiasi causa). Gli endpoint secondari sono costituiti dagli eventi AIDS gravi, eventi non-AIDS gravi, decessi per qualsiasi causa, eventi di grado 4 e ospedalizzazioni non programmate per cause diverse dall’AIDS.

Il periodo di osservazione
In totale sono stati accumulati 14.060 persone anno di follow up, con una durata media del follow-up di 3.0 anni e il 24% dei partecipanti seguiti per più di 4 anni. I risultati relativi agli endpoint riguardano il 96% dei partecipanti nel braccio a trattamento immediato (IMM) e il 95% di quelli a trattamento differito (DIF).

Anche se gli antiretrovirali usati nello studio erano forniti gratuitamente con una distribuzione centralizzata e includevano tutti o quasi i farmaci approvati, la maggioranza dei partecipanti in entrambi i bracci usava tenofovir/emtricitabina come NRTI di backbone (circa il 90%). Efavirenz era il terzo farmaco usato più frequentemente; la maggioranza delle altre combinazioni prevedeva l’uso di atazanavir/r, darunavir/r, rilpivirina e raltegravir.

Lo studio riporta alti tassi di soppressione virologica, con il 98% e 97% di coloro in trattamento in ciascuno dei due gruppi con meno di 200 copie/mL a 12 mesi.  La media delle conte dei CD4 è aumentata sensibilmente nel primo danno dopo la randomizzazione nel gruppo IMM e ha poi continuato a salire gradualmente. Nel braccio DIF, invece, è diminuita nel primo anno per poi stabilizzarsi e quindi crescere leggermente mano mano che sempre più partecipanti iniziavano il trattamento. In tutto il periodo di follow up, la media delle conte di CD4 era più alta nel gruppo IMM rispetto al DIF di 194 cellule/mm³.

Risultati degli endpoint primari e secondari
I dati finali includono un totale di 138 eventi compresi nella definizione dell’endpoint primario: 42 si sono verificati nel braccio IMM contro 96 in quello DIF, corrispondenti rispettivamente a un tasso di 0.60 eventi contro 1.38 ogni 100 persone all’anno. Il tasso di rischio relativo di sviluppare uno qualsiasi degli eventi compresi nell’endpoint primario è di 0.43, significativamente a favore del gruppo IMM (p < 0.001); questo equivale a dire che iniziare precocemente la terapia diminuisce del 57% le possibilità di sviluppare complicanze. Anche i tassi di rischio per altri endpoint secondari di rilievo erano significativamente a favore del braccio IMM: riduzione del rischio del 72% per gli eventi gravi AIDS-correlati (p < 0.001) e del 39% per gli eventi gravi non-AIDS (p = 0.04).

Gli eventi più frequenti sono stati quelli cardiovascolari, i tumori non-AIDS e la tubercolosi. Analizzando i singoli eventi, si osservano 6 casi di tubercolosi nel braccio IMM contro i 20 in quello DIF, con una significativa riduzione del rischio derivante dall’inizio precoce della terapia del 71% (p = 0.008); una persona nel braccio IMM e 11 nel braccio DIF sono state diagnosticate con il sarcoma di Kaposi e in questo caso la riduzione del rischio è del 91% (p = 0.02). Riduzioni non significative invece per i tumori non-AIDS (p=0.09), le malattie cardiovascolari (p = 0.65), gli eventi di grado 4 (p = 0.97) e l’ospedalizzazione non programmata (p = 0.28).

In generale si sono osservati meno eventi di quelli previsti; questo conferma che l’arruolamento allo studio non ha rappresentato un rischio neanche per coloro randomizzati a rinviare l’inizio del trattamento.

Eventi clinici ad alte conte dei CD4 
Un risultato inatteso dello studio START riguarda la frequenza degli eventi gravi ad alte conte di CD4. Anche se, come è normale dato il disegno dello studio, il periodo di follow up passato nelle diverse categorie di conte dei CD4 è ben diverso a seconda del gruppo di assegnazione, in entrambi i bracci la maggioranza degli eventi primari si sono verificati con conte dei CD4 superiori a 500 cellule/mm³. Questo è avvenuto in 37 dei 42 pazienti con eventi relativi all’endpoint primario del gruppo IMM, pari a un 88% e corrispondenti a un tasso di 0.6 eventi ogni 100 persone all’anno e in 57 dei 96 del gruppo DIF (59%, 1.1 per 100 persone-anno). Solo 5 eventi gravi si sono verificati a conte dei CD4 inferiori a 350, ma questa condizione riguardava solo il 4% dei partecipanti del gruppi DIF.

Lo studio rilevava anche eventi (come l’ospedalizzazione o quelli di grado 4) considerati utili a riportare eventuali effetti negativi del trattamento antiretrovirale; tuttavia gli eventi di grado 4 e i ricoveri non programmati si sono verificati con frequenza simile nei due gruppi: l’unica differenza significativa riguarda le infezioni batteriche, decisamente più comuni nei partecipanti randomizzati a rinviare il trattamento.

Le analisi dei sottogruppi favoriscono il trattamento precoce
Un altro dato inatteso dallo studio START riguarda la conferma dei risultati relativi all’endpoint primario nelle sottoanalisi per caratteristiche demografiche al baseline e altri fattori di rischio per eventi seri. Nessuna differenza significativa infatti si osserva se si analizza la frequenza degli eventi suddividendo i partecipanti per età, sesso, razza, regione geografica, abitudine al fumo, rischio cardiovascolare o CD4 e carica virale al baseline.

La significatività della differenza tra i due gruppi a favore di quello IMM resta anche se si suddividono i dati tra paesi ad alto reddito che in quelli a reddito medio-basso. Il trattamento precoce mostra quindi outcome migliori indipendentemente dall’area geografica, anche se si osservano differenze nel tipo di eventi più frequenti. La maggior parte dei casi di tubercolosi (16/20) era in Africa mentre la maggioranza dei tumori (22/27) e degli eventi cardiovascolari (19/26) si è osservata in Australia, Europa, Israele e negli USA.

Conclusioni
In sintesi, tra i partecipanti dello studio START l’1.8% di quelli che hanno iniziato immediatamente il trattamento e il 4.1% di coloro che lo hanno rinviato fino a una conta dei CD4 di 350 ha sviluppato una complicazione grave. Questo indica una riduzione del rischio di sviluppare complicanze del 57% dovuta all’inizio precoce della terapia antiretrovirale. Il vantaggio riguarda sia gli eventi correlati all’AIDS che quelli non correlati. Non si osservano differenze nella riduzione del rischio dovute a età, sesso, razza, area geografica, CD4 e carica virale al baseline o per i più comuni fattori di rischio.

I ricercatori dello studio START concludono affermando che sulla base di questi risultati la terapia antiretrovirale dovrebbe essere offerta a tutte le persone con una diagnosi di infezione da HIV indipendentemente dalla conta dei CD4. I benefici individuali derivanti dal trattamento per le persone con HIV si sommano a quelli dovuti alla riduzione del rischio di trasmissione dell’infezione.

Inoltre questi risultati indicano che occorrono ulteriori ricerche per individuare nuovi marker in grado di valutare lo stato del sistema immunitario. Sono necessarie anche politiche sanitarie migliori per la diagnosi tempestiva dell’infezione e per l’accesso immediato alle cure sanitarie delle persone con HIV, oltre a strategie che garantiscano l’accesso al trattamento a tutte le persone con una diagnosi di infezione.

articolo di Stefano Pieralli